2019年12月17日/醫(yī)麥客 eMedClub/--嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞在惡性血液腫瘤中展現(xiàn)出的強(qiáng)大實(shí)力，使其成為近年來最有前景的腫瘤免疫療法。迄今為止，全球范圍內(nèi)已有兩種靶向CD19的CAR-T療法成功上市，用于治療某些B細(xì)胞惡性腫瘤。
隨著12月14日Kite Pharma宣布已向美國(guó)FDA遞交KTE-X19（靶向CD19）治療R/R套細(xì)胞淋巴瘤（MCL））的BLA，以及在剛剛結(jié)束的ASH2019年會(huì)上各研發(fā)企業(yè)和機(jī)構(gòu)帶來的各類CAR-T候選產(chǎn)品的積極臨床結(jié)果，我們即將迎來第二批進(jìn)入市場(chǎng)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。但無一例外的是，這些產(chǎn)品依然還是針對(duì)的血液腫瘤。
ASH2019：第二批CAR-T即將進(jìn)入市場(chǎng)，雙靶點(diǎn)的后續(xù)開發(fā)為其保駕護(hù)航丨醫(yī)麥新觀察
▲實(shí)體瘤和血液腫瘤的細(xì)胞治療試驗(yàn)比較（圖片來源：參考出處5）
一直以來，與血液腫瘤相比，實(shí)體瘤的抗原異質(zhì)性，免疫抑制性微環(huán)境，以及厚實(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)等讓細(xì)胞療法難以有效發(fā)揮，因此成為細(xì)胞療法治療癌癥的主戰(zhàn)場(chǎng)。作為細(xì)胞療法的主力軍，CAR-T細(xì)胞療法在當(dāng)下全球范圍內(nèi)1011款已獲批或正在研發(fā)的細(xì)胞療法中占比超過了五成，共有568款，超過了剩余療法（譬如TCR-T細(xì)胞療法，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法等）類型的總和。
▲2018至2019年全球用于癌癥的細(xì)胞療法管線（圖片來源：參考出處5）
另外，CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)中占主角的也仍然是血液腫瘤，并且CAR-T在血液學(xué)環(huán)境中的成功尚未轉(zhuǎn)化為實(shí)體腫瘤環(huán)境中的顯著水平的客觀臨床反應(yīng)。但是，CAR-T攻克實(shí)體瘤的腳步從未停止過。截至2019年5月，在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的大約總共510個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)中，160個(gè)已完成或正在進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn)針對(duì)實(shí)體瘤，其中64％在I期，30％在I/II期，3%在II期，2%是長(zhǎng)期隨訪，1%是回顧性研究。
▲ 針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn) (按靶點(diǎn)和階段)（圖片來源：BioDrugs）
我們知道，對(duì)于實(shí)體腫瘤，經(jīng)靜脈注射的CAR-T細(xì)胞不僅難以進(jìn)入腫瘤并以戰(zhàn)勝癌癥所需的數(shù)量與腫瘤結(jié)合，也難以在腫瘤病灶形成的不利微環(huán)境中生存。目前，開發(fā)克服免疫抑制性腫瘤環(huán)境、腫瘤可及性和浸潤(rùn)性、以及優(yōu)化CAR-T功能的方法和技術(shù)，是CAR-T領(lǐng)域提高實(shí)體腫瘤治療水平的研究焦點(diǎn)。
神奇金屬薄膜，送CAR-T細(xì)胞直達(dá)實(shí)體瘤
▲ 圖片來源于：參考出處3
這種幾近半透明的鎳鈦薄膜由Monarch Biosciences公司制作，可以安全地植入人體內(nèi)，其厚度為10微米，大約比人的頭發(fā)的平均厚度薄7倍。該公司也為這一項(xiàng)目提供了資金。
Stephan博士和他的同事們表示：“我們需要找到一種適合T細(xì)胞的薄膜圖案結(jié)構(gòu)。這種圖案結(jié)構(gòu)空間需要足夠小，保證細(xì)胞不會(huì)落入縫隙之間，但也不要太小，這樣會(huì)使T細(xì)胞感到太擁擠而無法移動(dòng)?！痹谶@個(gè)基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)類似迷宮自上而下視圖的直線圖案結(jié)構(gòu)最適合裝載T細(xì)胞。
▲ 圖片來源于：參考出處2
▲ Matthias Stephan博士（圖片來源于：參考出處3）
然后，利用建立的卵巢癌實(shí)驗(yàn)室模型，研究人員將載有CAR-T細(xì)胞的薄膜植入腫瘤，CAR-T細(xì)胞移出薄膜并被吸引到腫瘤附近，在植入物的刺激下在腫瘤部位顯著增殖。相比傳統(tǒng)的靜脈注射方式，通過薄膜植入的腫瘤組織中CAR-T細(xì)胞密度高了232倍。
▲ 圖片來源于：參考出處1
并且，10天內(nèi)，所有小鼠的腫瘤都消失了，在20天內(nèi)，70%的小鼠保持無瘤狀態(tài),平均存活時(shí)間達(dá)80天，比未經(jīng)治療的對(duì)照組提高2.7倍。 同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)過程中，這種金屬薄膜安全可靠，周圍的組織或器官也沒有出現(xiàn)壞死。
▲ 圖片來源于：參考出處1
雖然這項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用還需要經(jīng)過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究，如果在更多的研究和臨床試驗(yàn)中得以驗(yàn)證，未來或許只需要植入一小片金屬薄片，就可以有效控制胰腺癌、乳腺癌等腫瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，研究人員也正在嘗試形成管狀的薄膜浸透CAR-T細(xì)胞，用于導(dǎo)致氣道或消化系統(tǒng)阻塞的癌癥，如肺癌、胰腺癌或食管癌等。
▲ 圖片來源于：參考出處2近年來，科學(xué)家們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來開發(fā)新的方法來克服實(shí)體瘤障礙，并采用優(yōu)化策略用于針對(duì)這些特定適應(yīng)癥的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床數(shù)據(jù)能拼湊成一幅完整的拼圖，展示CAR-T治療實(shí)體瘤的真實(shí)能力。